潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境的專業(yè)解讀

在2010年2月12日衛(wèi)生部發(fā)布新版GMP并宣布3 月1 日起施行之前，我國醫(yī)藥行業(yè)及其主管部門，也許并不在意由中華人民共和國質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局和中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會于同年1 月14 日聯(lián)合發(fā)布的，一個同樣與醫(yī)藥行業(yè)密切相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)，它就是“GB/T25915（2010）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”，一套 10 件的系列國家標(biāo)準(zhǔn)。國標(biāo)“GB/T25915（2010）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”使用翻譯法，等同采用國際標(biāo)準(zhǔn)“ISO14644潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”；它的第 4 部分 G B /T2 591 5. 4（201 0）－設(shè)計、建造、啟動等同于 ISO14644.4（2004），是一份適用于我國航空航天、微電子、制藥、醫(yī)療器械、醫(yī)療衛(wèi)生等行業(yè)產(chǎn)品和工藝中污染物控制的國家標(biāo)準(zhǔn)。我國新版 GMP（2010）等效采用歐盟 GMP指南（2009）；國標(biāo) GB/T25915（2010）等同采用國際標(biāo)準(zhǔn) ISO14644（2004）。新版GMP 和GB/T25915 這兩份國家法規(guī)和國家標(biāo)準(zhǔn),，都準(zhǔn)確傳遞了當(dāng)今國際制藥行業(yè)對藥品生產(chǎn)環(huán)境污染控制的要求。以無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度為例，歐盟（EU）、世界衛(wèi)生組織（WHO）采用 ABCD模式，美國（FDA）和國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO延續(xù) FS209 標(biāo)準(zhǔn)采用 ACD 模式（表 1）延續(xù) FS209 標(biāo)準(zhǔn)采用 ACD 模式（表 1）

關(guān)于這兩種看似不同的模式，歐盟 GMP 指南（2009）引言中有一段耐人尋味的表述：“本指南無意成為任何新概念或新技術(shù)發(fā)展的障礙，如果通過驗證并證明所用方法能達(dá)到至少與本指南所述方法等價的質(zhì)量保證水平，也應(yīng)予以認(rèn)同（TheGuide is not intended to place any restraint upon thedevelopment of any new concepts or new technologieswhich have been validated and which provide a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in this Guide）”。同時，它還明確表達(dá)“藥品多年來按 GMP 要求生產(chǎn)，沒有執(zhí)行 ISO 的標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)可自行決定采用ISO標(biāo)準(zhǔn)作為實施制藥領(lǐng)域質(zhì)量體系的一種手段（The manufacture of medicinal products has for many years taken place in accordance withguidelines for GMP and the manufacture of medicinalproducts is not implement by ISO standards. Harmo-nized standards as adopted by the ISO may be used atindustry’s discretion as a tool for implementing a quality system in the pharmaceutical sector）”。    

同樣，F(xiàn)DA 的指南文件也有類似內(nèi)容的表述，足見這兩種模式在國際制藥行業(yè)的互認(rèn)和共容。歐盟GMP指南與ISO14644.4 在控制方法上的差異，并不說明它們在控制水平上的差距。國際制藥企業(yè)在實施時可自行選用，無須厚此薄彼，只要認(rèn)真執(zhí)行都能達(dá)到同樣的質(zhì)量保證水平。因此，美國制藥企業(yè)產(chǎn)品無需按歐盟的ABCD模式方可進(jìn)入歐盟國家；同樣歐盟制藥企業(yè)產(chǎn)品也沒有必要改成FDA 的ACD 模式才能進(jìn)入美國市場。可是，當(dāng)這兩項國際標(biāo)準(zhǔn)演變成我國的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)時，我國的制藥企業(yè)就沒有這么幸運。因為我國新版GMP在等效采用歐盟GMP指南時，刪除了歐盟GMP指南的這段“提示”。新版 GMP 發(fā)布前，我國以往 GMP中無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)基本采用ACD 模式。客觀上，我國歷版 GMP 內(nèi)容和企業(yè)執(zhí)行力度都與國際要求存在一定差距，追其原因錯綜復(fù)雜，我國無論在認(rèn)知理念、綜合國力、技術(shù)水平等方面都無法與國外發(fā)達(dá)國家相比，即使照搬照套國外 GMP，也不能起到立竿見影的效果。如果新版 GMP 能根據(jù)國情吸納歐盟 GMP 指南的寬容，大多數(shù)企業(yè)可在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行填平補齊的改造，而無需如今傷筋動骨式的重建。這無論對國家還是對企業(yè)，都是值得深思的大事。

新版 GMP 是強制執(zhí)行的國家行政法規(guī)，是制藥企業(yè)認(rèn)證檢查的唯一標(biāo)準(zhǔn)，得不到認(rèn)證證書，企業(yè)必須關(guān)停并轉(zhuǎn)；而B/T25915 是國家推薦標(biāo)準(zhǔn)，又無相應(yīng)檢查頒證手段，自然無法與新版GMP相提并論。出現(xiàn)如此問題，并不說明這兩項標(biāo)準(zhǔn)的水平差距，而是國家行政制度、權(quán)力上的失衡，需要由政府有關(guān)部門采取措施予以彌合修補。GB/T 25915.4（2010）－設(shè)計、建造、啟動，即 ISO14644.4 的附錄 B，提出了無菌產(chǎn)品在顆粒物和微生物受控的潔凈區(qū)內(nèi)無菌灌裝線上灌裝的空氣潔凈度等級要求（表 2 ）。

表2中值得我們注意的 ，一是空氣潔凈度等級的占有狀態(tài)應(yīng)在設(shè)計前由業(yè)主和設(shè)計人員事先商議確定。這是 ISO14644 系列標(biāo)準(zhǔn)在定義“動態(tài)”、“靜態(tài)”時的一貫主張，因為各種占用狀態(tài)都有它的使用價值，不能簡單地以使用何種“占用狀態(tài)”來評判標(biāo)準(zhǔn)的孰高孰低。受無菌藥品灌裝線上人員操作、設(shè)備性能、生產(chǎn)運行等因素影響，單向流罩下的空氣潔凈度往往難以測準(zhǔn)，為確保測試狀態(tài)的穩(wěn)定性和判斷結(jié)果的可比性，日本把測試要求原則上定為“靜態(tài)”，也有國家規(guī)定動態(tài)檢測范圍不包括操作點或發(fā)塵點60 cm以內(nèi)的區(qū)域。我們不能單憑這些規(guī)定就此認(rèn)定這些國家GMP 要求比歐盟GMP 低；二是強調(diào)單向流風(fēng)速要由具體應(yīng)用因素決定，給出的范圍是大于 0.2 m/s，因為受保護(hù)對象要求的不同、操作狀態(tài)（人員、設(shè)備、工藝、溫度等）的差異，風(fēng)速可在大于 0.2 m/s 的前提下調(diào)節(jié)，而不是一律“0.36 m/s~0.54 m/s”。根據(jù) GB/T 25915.3 單向流罩風(fēng)速測點一般定在過濾器出風(fēng)面150 mm~300mm 處。新版 GMP 要求的單向流風(fēng)速是指工作區(qū)，它與出風(fēng)口的距離至少為2 m~2.5 m，通常工作區(qū)風(fēng)速為單向流罩出口風(fēng)速的 60%~65%，因此出風(fēng)口風(fēng)速將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.36m/s- 0.54m/s才能滿足工作區(qū)需要；三是為確保操作人員不受特殊藥品危險性的影響，也為徹底排除操作人員對無菌灌裝環(huán)境的干擾，建議采用隔離方式，如“干預(yù)受限（限制進(jìn)入）的屏障系統(tǒng)（Restrictive Access BarrierS y s t e m ，簡稱 R A B S ）”

GB/T25915.4（2010）有著與新版 GMP 同樣的控制理念，都為了有效控制藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染。圖 1 是 GB/T25915.2010）的層式污染控制概念。工藝核心區(qū)（與環(huán)境發(fā)生交互作用的工藝位置）所在的區(qū)域為潔凈區(qū)，是潔凈室中受控最嚴(yán)的部分，空氣潔凈度等級為單向流100 級（即ISO 5 級，歐盟 A 級）。出于經(jīng)濟、技術(shù)和運行等方面的原因，要盡量減小最高潔凈度區(qū)域的范圍。潔凈區(qū)通常采用密閉式（如 RABS），或由潔凈度較低的外部區(qū)域－潔凈室（1 萬級，即 ISO7 級）包圍。相鄰區(qū)域間的人流、物流進(jìn)入工藝核心區(qū)時，會增加傳播污染的風(fēng)險，因此應(yīng)特別注意人流和物流的布局細(xì)節(jié)與管理，這就是層式污染控制的基本概念。

與 GB/T25915.4（2010）不同的是新版GMP將包圍潔凈區(qū)的外部區(qū)域（潔凈室）的空氣潔凈度等級設(shè)定為B級，所謂B級是靜態(tài)控制時相同于A 級（單向流 100 級）的靜態(tài)，動態(tài)控制時相同于 C 級（1 萬級）的靜態(tài)。GB/T 25915.4（2010）和新版 GMP 都認(rèn)為無菌灌裝線外部區(qū)域（潔凈室）空氣潔凈度等級應(yīng)低于工藝核心區(qū)（潔凈區(qū)），至于低多少，是1 萬級還是B 級？這是可探討的學(xué)術(shù)問題，不應(yīng)成為判定標(biāo)準(zhǔn)高低的分界線。國內(nèi)外實踐證明，背景設(shè)置為1 萬級或B 級，都能保護(hù)無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，我們應(yīng)從分析影響無菌灌裝線的環(huán)境因素著手，尋找控制污染源的途徑，才能最終確保無菌生產(chǎn)環(huán)境。

從人們開始接受并應(yīng)用潔凈技術(shù)時就發(fā)現(xiàn)，人是潔凈室最大的污染源。以微粒和微生物為污染物控制對象的制藥生產(chǎn)，大量測試數(shù)據(jù)和生產(chǎn)實踐告誡我們，人員（生產(chǎn)、檢驗、管理、維修）因素?zé)o時無刻不在干擾藥品生產(chǎn)。圖2 顯示人員在單向流下操作導(dǎo)致氣流粒子污染。此刻，保護(hù)性的單向流變成污染物的載體，直接影響被保護(hù)的產(chǎn)品。此時氣流速度越大，則污染程度越大。圖3 為凍干劑裝料時，單向流罩下垂直和水平氣流相互沖突，

形成紊流，紊流氣流會在較長時間里產(chǎn)生懸浮污染。

不言而喻，人是無菌灌裝過程中影響最大的環(huán)境因素。為此，實現(xiàn)無菌灌裝環(huán)境控制的技術(shù)要點是：（1）將人員從無菌環(huán)境隔離，從根本上排除人的干擾；（2）采取局部隔離無菌環(huán)境 （如R A B S 等）；（3 ）即便如此仍需限制人員對無菌產(chǎn)品的干預(yù)；（4）生產(chǎn)運行中不讓人員進(jìn)入無菌環(huán)境。不解決人對無菌環(huán)境干擾問題，大幅度提高無菌藥品生產(chǎn)線外部區(qū)域空氣潔凈度等級，效果也不會明顯。

必須強調(diào)，醫(yī)藥工程設(shè)計中空氣凈化措施只是控制潔凈室微生物的手段之一，這些措施只能控制通過空氣途徑傳播的微生物污染，對表面對象微生物的生物污染以及化學(xué)污染都無能為力，藥品生產(chǎn)使用的設(shè)備、設(shè)施、容器具、物料、包裝材料等沾附的微生物、化學(xué)品，以及生產(chǎn)、管理人員攜帶的微生物，只有采用清場、清洗、消毒、滅菌等措施，任何級別的凈化空調(diào)都無法替代。

近年來國外對空氣凈化的濾菌效果提出質(zhì)疑。數(shù)據(jù)表明 1 臺 1 m2高效過濾器，在 0.45 m/s 流速下 1 h 可能漏過去的細(xì)菌約 1620 cfu，8 h 就高達(dá)12960 cfu。在適合微生物生長的環(huán)境下，它們還會以幾何級數(shù)瘋長。僅采用高效過濾器營造無菌環(huán)境真的安全可靠嗎？空氣潔凈技術(shù)的核心是過濾技術(shù)，并不包括消毒殺菌和控制化學(xué)污染。新版GMP對動態(tài)環(huán)境空氣無菌品質(zhì)要求提出了嚴(yán)格的控制指標(biāo),，然而，單純的傳統(tǒng)空氣潔凈技術(shù)與管理難以實現(xiàn)動態(tài)A級要求。國外關(guān)于空氣無菌凈化技術(shù)的新發(fā)展，為我們實現(xiàn)動態(tài)A 級生產(chǎn)環(huán)境提供了新思路，如管道紫外殺菌技術(shù)、光催化離子殺菌技術(shù)、低溫等離子技術(shù)以及種種物理和化學(xué)復(fù)合殺菌技術(shù)等，不但可有效殺滅空氣中的微生物，滿足動態(tài)A級微生物控制指標(biāo)，提升制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌水平，而且對表面微生物和化學(xué)污染同樣能取得滿意的效果。如果制藥企業(yè)的 GMP 改造，不在空氣無菌凈化技術(shù)上采取措施，繼續(xù)走傳統(tǒng)空氣潔

凈技術(shù)老路，將會大大浪費潔凈室建設(shè)費用和運行成 本 。

國標(biāo) GB/T 25915.4（2010）的內(nèi)容包括規(guī)劃和設(shè)計、建造和啟動、檢測和驗收、文件等方面要求，涵蓋工程建設(shè)的全過程，對我國醫(yī)藥行業(yè)尤為重要。藥品生產(chǎn)實施 GMP 是一項系統(tǒng)工程，為藥品生產(chǎn)提供符合 GMP 要求的廠房設(shè)施是企業(yè)實施G M P 的先決條件。因此，醫(yī)藥工程項目必須按GMP 要求實施規(guī)范管理，才能為企業(yè)實施 GMP提供可靠保障。近年來國外針對醫(yī)藥工程項目的規(guī)范化管理，一項新的管理規(guī)范― ― GEP已在一些發(fā)達(dá)

國家悄然問世。GEP（醫(yī)藥工程質(zhì)量管理規(guī)范）是Good Engineering Practice 的縮寫，是與GMP配套的藥品生產(chǎn)管理文件。它的宗旨是“將已確立的工程設(shè)計方案和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于項目的整個生命周期中，提供合適成本的解決方案”。我國至今尚無這方面的規(guī)范，工程項目大多由企業(yè)憑經(jīng)驗自行管理，主要依據(jù)是各類相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)，缺乏系統(tǒng)性、協(xié)調(diào)性。

國標(biāo) GB/T 25915.4（2010）的發(fā)布，為工程項目規(guī)劃、設(shè)計、施工、試車、檢測、驗收等環(huán)節(jié)的規(guī)范化管理填補了空白，國標(biāo)所附的大量資料性附錄，如“設(shè)施的驗收”、“設(shè)施的布局”、“建造和材料”、“潔凈室的環(huán)境控制”、“待需方/ 用戶與供方/ 設(shè)計方商定的補充技術(shù)要求”等，為項目的工程設(shè)計、采購供應(yīng)、施工安裝、試車驗收、工程進(jìn)度、技術(shù)質(zhì)量、安全環(huán)保、資金運作、部門協(xié)調(diào)等提供了詳盡的規(guī)范要求，制藥企業(yè)應(yīng)自覺以國標(biāo)GB/T 25915為準(zhǔn)繩，并據(jù)此制訂醫(yī)藥工程項目的GEP，確保工程項目符合 GMP 要求。

國標(biāo)GB/T 25915系列標(biāo)準(zhǔn)反映了當(dāng)今國際“潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 ”的新概念、新思路和新方法，是指導(dǎo)我國各行各業(yè)潔凈技術(shù)的規(guī)范性文件，必將成為我國潔凈技術(shù)蓬勃發(fā)展的新起點。