潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境的專業(yè)解讀

在2010年2月12日衛(wèi)生部發(fā)布新版GMP并宣布3 月1 日起施行之前，我國醫(yī)藥行業(yè)及其主管部門，也許并不在意由中華人民共和國質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局和中國國家標準化管理委員會于同年1 月14 日聯(lián)合發(fā)布的，一個同樣與醫(yī)藥行業(yè)密切相關(guān)的國家標準，它就是“GB/T25915（2010）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”，一套 10 件的系列國家標準。國標“GB/T25915（2010）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”使用翻譯法，等同采用國際標準“ISO14644潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境”；它的第 4 部分 G B /T2 591 5. 4（201 0）－設(shè)計、建造、啟動等同于 ISO14644.4（2004），是一份適用于我國航空航天、微電子、制藥、醫(yī)療器械、醫(yī)療衛(wèi)生等行業(yè)產(chǎn)品和工藝中污染物控制的國家標準。我國新版 GMP（2010）等效采用歐盟 GMP指南（2009）；國標 GB/T25915（2010）等同采用國際標準 ISO14644（2004）。新版GMP 和GB/T25915 這兩份國家法規(guī)和國家標準,，都準確傳遞了當今國際制藥行業(yè)對藥品生產(chǎn)環(huán)境污染控制的要求。以無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度為例，歐盟（EU）、世界衛(wèi)生組織（WHO）采用 ABCD模式，美國（FDA）和國際標準化組織（ISO延續(xù) FS209 標準采用 ACD 模式（表 1）延續(xù) FS209 標準采用 ACD 模式（表 1）

關(guān)于這兩種看似不同的模式，歐盟 GMP 指南（2009）引言中有一段耐人尋味的表述：“本指南無意成為任何新概念或新技術(shù)發(fā)展的障礙，如果通過驗證并證明所用方法能達到至少與本指南所述方法等價的質(zhì)量保證水平，也應予以認同（TheGuide is not intended to place any restraint upon thedevelopment of any new concepts or new technologieswhich have been validated and which provide a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in this Guide）”。同時，它還明確表達“藥品多年來按 GMP 要求生產(chǎn)，沒有執(zhí)行 ISO 的標準。企業(yè)可自行決定采用ISO標準作為實施制藥領(lǐng)域質(zhì)量體系的一種手段（The manufacture of medicinal products has for many years taken place in accordance withguidelines for GMP and the manufacture of medicinalproducts is not implement by ISO standards. Harmo-nized standards as adopted by the ISO may be used atindustry’s discretion as a tool for implementing a quality system in the pharmaceutical sector）”。    

同樣，F(xiàn)DA 的指南文件也有類似內(nèi)容的表述，足見這兩種模式在國際制藥行業(yè)的互認和共容。歐盟GMP指南與ISO14644.4 在控制方法上的差異，并不說明它們在控制水平上的差距。國際制藥企業(yè)在實施時可自行選用，無須厚此薄彼，只要認真執(zhí)行都能達到同樣的質(zhì)量保證水平。因此，美國制藥企業(yè)產(chǎn)品無需按歐盟的ABCD模式方可進入歐盟國家；同樣歐盟制藥企業(yè)產(chǎn)品也沒有必要改成FDA 的ACD 模式才能進入美國市場。可是，當這兩項國際標準演變成我國的法規(guī)和標準時，我國的制藥企業(yè)就沒有這么幸運。因為我國新版GMP在等效采用歐盟GMP指南時，刪除了歐盟GMP指南的這段“提示”。新版 GMP 發(fā)布前，我國以往 GMP中無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度標準基本采用ACD 模式。客觀上，我國歷版 GMP 內(nèi)容和企業(yè)執(zhí)行力度都與國際要求存在一定差距，追其原因錯綜復雜，我國無論在認知理念、綜合國力、技術(shù)水平等方面都無法與國外發(fā)達國家相比，即使照搬照套國外 GMP，也不能起到立竿見影的效果。如果新版 GMP 能根據(jù)國情吸納歐盟 GMP 指南的寬容，大多數(shù)企業(yè)可在原有基礎(chǔ)上進行填平補齊的改造，而無需如今傷筋動骨式的重建。這無論對國家還是對企業(yè)，都是值得深思的大事。

新版 GMP 是強制執(zhí)行的國家行政法規(guī)，是制藥企業(yè)認證檢查的唯一標準，得不到認證證書，企業(yè)必須關(guān)停并轉(zhuǎn)；而B/T25915 是國家推薦標準，又無相應檢查頒證手段，自然無法與新版GMP相提并論。出現(xiàn)如此問題，并不說明這兩項標準的水平差距，而是國家行政制度、權(quán)力上的失衡，需要由政府有關(guān)部門采取措施予以彌合修補。GB/T 25915.4（2010）－設(shè)計、建造、啟動，即 ISO14644.4 的附錄 B，提出了無菌產(chǎn)品在顆粒物和微生物受控的潔凈區(qū)內(nèi)無菌灌裝線上灌裝的空氣潔凈度等級要求（表 2 ）。

表2中值得我們注意的 ，一是空氣潔凈度等級的占有狀態(tài)應在設(shè)計前由業(yè)主和設(shè)計人員事先商議確定。這是 ISO14644 系列標準在定義“動態(tài)”、“靜態(tài)”時的一貫主張，因為各種占用狀態(tài)都有它的使用價值，不能簡單地以使用何種“占用狀態(tài)”來評判標準的孰高孰低。受無菌藥品灌裝線上人員操作、設(shè)備性能、生產(chǎn)運行等因素影響，單向流罩下的空氣潔凈度往往難以測準，為確保測試狀態(tài)的穩(wěn)定性和判斷結(jié)果的可比性，日本把測試要求原則上定為“靜態(tài)”，也有國家規(guī)定動態(tài)檢測范圍不包括操作點或發(fā)塵點60 cm以內(nèi)的區(qū)域。我們不能單憑這些規(guī)定就此認定這些國家GMP 要求比歐盟GMP 低；二是強調(diào)單向流風速要由具體應用因素決定，給出的范圍是大于 0.2 m/s，因為受保護對象要求的不同、操作狀態(tài)（人員、設(shè)備、工藝、溫度等）的差異，風速可在大于 0.2 m/s 的前提下調(diào)節(jié)，而不是一律“0.36 m/s~0.54 m/s”。根據(jù) GB/T 25915.3 單向流罩風速測點一般定在過濾器出風面150 mm~300mm 處。新版 GMP 要求的單向流風速是指工作區(qū)，它與出風口的距離至少為2 m~2.5 m，通常工作區(qū)風速為單向流罩出口風速的 60%~65%，因此出風口風速將遠遠大于0.36m/s- 0.54m/s才能滿足工作區(qū)需要；三是為確保操作人員不受特殊藥品危險性的影響，也為徹底排除操作人員對無菌灌裝環(huán)境的干擾，建議采用隔離方式，如“干預受限（限制進入）的屏障系統(tǒng)（Restrictive Access BarrierS y s t e m ，簡稱 R A B S ）”

GB/T25915.4（2010）有著與新版 GMP 同樣的控制理念，都為了有效控制藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染。圖 1 是 GB/T25915.2010）的層式污染控制概念。工藝核心區(qū)（與環(huán)境發(fā)生交互作用的工藝位置）所在的區(qū)域為潔凈區(qū)，是潔凈室中受控最嚴的部分，空氣潔凈度等級為單向流100 級（即ISO 5 級，歐盟 A 級）。出于經(jīng)濟、技術(shù)和運行等方面的原因，要盡量減小最高潔凈度區(qū)域的范圍。潔凈區(qū)通常采用密閉式（如 RABS），或由潔凈度較低的外部區(qū)域－潔凈室（1 萬級，即 ISO7 級）包圍。相鄰區(qū)域間的人流、物流進入工藝核心區(qū)時，會增加傳播污染的風險，因此應特別注意人流和物流的布局細節(jié)與管理，這就是層式污染控制的基本概念。

與 GB/T25915.4（2010）不同的是新版GMP將包圍潔凈區(qū)的外部區(qū)域（潔凈室）的空氣潔凈度等級設(shè)定為B級，所謂B級是靜態(tài)控制時相同于A 級（單向流 100 級）的靜態(tài)，動態(tài)控制時相同于 C 級（1 萬級）的靜態(tài)。GB/T 25915.4（2010）和新版 GMP 都認為無菌灌裝線外部區(qū)域（潔凈室）空氣潔凈度等級應低于工藝核心區(qū)（潔凈區(qū)），至于低多少，是1 萬級還是B 級？這是可探討的學術(shù)問題，不應成為判定標準高低的分界線。國內(nèi)外實踐證明，背景設(shè)置為1 萬級或B 級，都能保護無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，我們應從分析影響無菌灌裝線的環(huán)境因素著手，尋找控制污染源的途徑，才能最終確保無菌生產(chǎn)環(huán)境。

從人們開始接受并應用潔凈技術(shù)時就發(fā)現(xiàn)，人是潔凈室最大的污染源。以微粒和微生物為污染物控制對象的制藥生產(chǎn)，大量測試數(shù)據(jù)和生產(chǎn)實踐告誡我們，人員（生產(chǎn)、檢驗、管理、維修）因素無時無刻不在干擾藥品生產(chǎn)。圖2 顯示人員在單向流下操作導致氣流粒子污染。此刻，保護性的單向流變成污染物的載體，直接影響被保護的產(chǎn)品。此時氣流速度越大，則污染程度越大。圖3 為凍干劑裝料時，單向流罩下垂直和水平氣流相互沖突，

形成紊流，紊流氣流會在較長時間里產(chǎn)生懸浮污染。

不言而喻，人是無菌灌裝過程中影響最大的環(huán)境因素。為此，實現(xiàn)無菌灌裝環(huán)境控制的技術(shù)要點是：（1）將人員從無菌環(huán)境隔離，從根本上排除人的干擾；（2）采取局部隔離無菌環(huán)境 （如R A B S 等）；（3 ）即便如此仍需限制人員對無菌產(chǎn)品的干預；（4）生產(chǎn)運行中不讓人員進入無菌環(huán)境。不解決人對無菌環(huán)境干擾問題，大幅度提高無菌藥品生產(chǎn)線外部區(qū)域空氣潔凈度等級，效果也不會明顯。

必須強調(diào)，醫(yī)藥工程設(shè)計中空氣凈化措施只是控制潔凈室微生物的手段之一，這些措施只能控制通過空氣途徑傳播的微生物污染，對表面對象微生物的生物污染以及化學污染都無能為力，藥品生產(chǎn)使用的設(shè)備、設(shè)施、容器具、物料、包裝材料等沾附的微生物、化學品，以及生產(chǎn)、管理人員攜帶的微生物，只有采用清場、清洗、消毒、滅菌等措施，任何級別的凈化空調(diào)都無法替代。

近年來國外對空氣凈化的濾菌效果提出質(zhì)疑。數(shù)據(jù)表明 1 臺 1 m2高效過濾器，在 0.45 m/s 流速下 1 h 可能漏過去的細菌約 1620 cfu，8 h 就高達12960 cfu。在適合微生物生長的環(huán)境下，它們還會以幾何級數(shù)瘋長。僅采用高效過濾器營造無菌環(huán)境真的安全可靠嗎？空氣潔凈技術(shù)的核心是過濾技術(shù)，并不包括消毒殺菌和控制化學污染。新版GMP對動態(tài)環(huán)境空氣無菌品質(zhì)要求提出了嚴格的控制指標,，然而，單純的傳統(tǒng)空氣潔凈技術(shù)與管理難以實現(xiàn)動態(tài)A級要求。國外關(guān)于空氣無菌凈化技術(shù)的新發(fā)展，為我們實現(xiàn)動態(tài)A 級生產(chǎn)環(huán)境提供了新思路，如管道紫外殺菌技術(shù)、光催化離子殺菌技術(shù)、低溫等離子技術(shù)以及種種物理和化學復合殺菌技術(shù)等，不但可有效殺滅空氣中的微生物，滿足動態(tài)A級微生物控制指標，提升制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌水平，而且對表面微生物和化學污染同樣能取得滿意的效果。如果制藥企業(yè)的 GMP 改造，不在空氣無菌凈化技術(shù)上采取措施，繼續(xù)走傳統(tǒng)空氣潔

凈技術(shù)老路，將會大大浪費潔凈室建設(shè)費用和運行成 本 。

國標 GB/T 25915.4（2010）的內(nèi)容包括規(guī)劃和設(shè)計、建造和啟動、檢測和驗收、文件等方面要求，涵蓋工程建設(shè)的全過程，對我國醫(yī)藥行業(yè)尤為重要。藥品生產(chǎn)實施 GMP 是一項系統(tǒng)工程，為藥品生產(chǎn)提供符合 GMP 要求的廠房設(shè)施是企業(yè)實施G M P 的先決條件。因此，醫(yī)藥工程項目必須按GMP 要求實施規(guī)范管理，才能為企業(yè)實施 GMP提供可靠保障。近年來國外針對醫(yī)藥工程項目的規(guī)范化管理，一項新的管理規(guī)范― ― GEP已在一些發(fā)達

國家悄然問世。GEP（醫(yī)藥工程質(zhì)量管理規(guī)范）是Good Engineering Practice 的縮寫，是與GMP配套的藥品生產(chǎn)管理文件。它的宗旨是“將已確立的工程設(shè)計方案和標準應用于項目的整個生命周期中，提供合適成本的解決方案”。我國至今尚無這方面的規(guī)范，工程項目大多由企業(yè)憑經(jīng)驗自行管理，主要依據(jù)是各類相關(guān)的國家標準，缺乏系統(tǒng)性、協(xié)調(diào)性。

國標 GB/T 25915.4（2010）的發(fā)布，為工程項目規(guī)劃、設(shè)計、施工、試車、檢測、驗收等環(huán)節(jié)的規(guī)范化管理填補了空白，國標所附的大量資料性附錄，如“設(shè)施的驗收”、“設(shè)施的布局”、“建造和材料”、“潔凈室的環(huán)境控制”、“待需方/ 用戶與供方/ 設(shè)計方商定的補充技術(shù)要求”等，為項目的工程設(shè)計、采購供應、施工安裝、試車驗收、工程進度、技術(shù)質(zhì)量、安全環(huán)保、資金運作、部門協(xié)調(diào)等提供了詳盡的規(guī)范要求，制藥企業(yè)應自覺以國標GB/T 25915為準繩，并據(jù)此制訂醫(yī)藥工程項目的GEP，確保工程項目符合 GMP 要求。

國標GB/T 25915系列標準反映了當今國際“潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 ”的新概念、新思路和新方法，是指導我國各行各業(yè)潔凈技術(shù)的規(guī)范性文件，必將成為我國潔凈技術(shù)蓬勃發(fā)展的新起點。